La esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

Medicina Cannabica

En una serie de videos muy vista por Internet llamada “Sobreviviendo a la ELA”, Cathy Jordan informa que el fumar cannabis en forma regular disminuyó dramáticamente su progresión de ELA, y mejoró su humor y apetito. De hecho, los cannabinoides y la manipulación del sistema endocannabinoide bien podrían tener potencial modificador de enfermedad en la ELA (1-9). Más aún, el cannabis podría ser potencialmente útil para el manejo de su sintomatología (10-13). Aquí, en representación de los pacientes con la enfermedad que consultan por este tema, hemos realizado una revisión crítica de evidencia para cannabis en ELA.

¿Qué es el cannabis?

El cannabis es una planta notablemente compleja. Existen varios fenotipos, y cada uno de ellos contiene más de 400 fracciones químicas diferentes (14-22). Aproximadamente 70 son químicamente únicos y se clasifican como plantas cannabinoides (14-17). Los cannabinoides son terpenos lipófilos de 21 carbonos, biosintetizados predominantemente a través de una secuencia de fosfato deoxixilulosa que se descubrió recientemente (14). El tetrahidrocannabinol (THC) delta-9 y el THC delta-8 parecen producir la mayoría de los efectos psicoactivos del cannabis (18,19). El THC delta-9, ingrediente activo en el dronabinol (Marinol), es el cannabinoide más abundante en la planta y esto ha llevado a los investigadores a formular la hipótesis de que sea la principal fuente de impacto de la droga. Sin embargo, otras plantas cannabinoides de importancia, entre ellas cannabidiol y cannabinol, pueden modificar la farmacología del THC y tener efectos diferentes por sí mismas. El cannabidiol es el segundo más prevalente de los ingredientes activos del cannabis y podría producir la mayoría de sus efectos en dosis medias moderadas. El cannabidiol se transforma en THC a medida que la planta madura, y el THC se descompone con el tiempo en cannabinol. Hasta el 40% de la resina cannabis en algunas cepas es cannabidiol (16). La cantidad varía según la planta. Se ha hallado que algunas variedades de Cannabis sativa no contienen cannabidiol (16). El cannabidiol parece modular y reducir los efectos adversos del THC (18). El mismo se descompone en cannabinol a medida que la planta madura. Mucho menos se conoce sobre el cannabinol, si bien parece tener propiedades farmacológicas diferentes al cannabidiol. El cannabinol presenta actividades anticonvulsivas, sedantes, y otras actividades farmacológicas que tienden a interactuar con los efectos del THC (19-22). Puede inducir al sueño y proveer alguna protección contra ataques epilépticos (22).

Receptores de cannabis y ligandos endógenos

Avances recientes incrementaron el entendimiento de los receptores y ligandos endógenos que componen el sistema cannabinoide (23-26). Existen dos subtipos de receptores cannabinoides importantes: el CB1, que se expresa predominantemente en el cerebro, y el CB2, que se encuentra principalmente en las células del sistema inmune (23,37-39). Ambos receptores son acoplados a la proteína G, proteínas transmembranales de segmento 7, similares a los receptores de dopamina, serotonina y norepinefrina (39,40). Las concentraciones densas de receptor cannabinoide se encuentran en cerebelo, ganglios basales e hipocampo, probablemente causantes del efecto de cannabinoides administrados exógenamente sobre el tono muscular y la coordinación así como el estado de ánimo (41-43). Las concentraciones bajas se encuentran en el bulbo raquídeo, tal vez causando el bajo potencial para sobredosis letal con medicinas de base cannabinoide (44-47).

El descubrimiento de endocannabinoides (es decir, metabolitos endógenos capaces de activar los receptores cannabinoides), y un mejor entendimiento de los mecanismos moleculares que llevan a su biosíntesis, liberación e inactivación, han inspirado a la investigación sobre aplicaciones farmacéuticas de medicinas de base cannabinoide (40). Está surgiendo un creciente número de estrategias para separar los buscados efectos terapéuticos de agonistas del receptor cannabinoide, de aquellas consecuencias no deseadas de la activación del receptor CB1. Se han desarrollado ligandos que son agonistas potentes y selectivos para los receptores CB1 y CB2, potentes antagonistas selectivos de CB1, e inhibidores de ingesta o metabolismo de endocannabinoides (48). Diferentes variedades de cannabis contienen distintas combinaciones de agonistas y antagonistas cannabinoides parciales, lo cual podría utilizarse en el diseño de agonistas y antagonistas cannabinoides sintéticos, así como cepas de cannabis con alto potencial terapéutico.

¿Por qué el cannabis podría funcionar en ELA?

El hecho de que se hayan encontrado receptores CB2 en células inmunes sugiere que los cannabinoides juegan un papel en la regulación del sistema inmune. De hecho, estudios recientes muestran que los cannabinoides pueden regular hacia abajo la producción de citoquinas y quimioquinas, lo cual a su vez suprime las respuestas inflamatorias (49-52). Dado que la patofisiología de la ELA puede involucrar a la neuroinflamación (53,54), aquellos agentes tales como los cannabinoides que modulan este proceso podrían ser potencialmente útiles.

Alternativa o adicionalmente, los cannabinoides podrían actuar similarmente ante el tamoxifeno, una droga aprobada por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de EE.UU. para tratar el cáncer de mamas (55-57). Tanto los cannabinoides como el tamoxifeno son terpenos, compuestos liposolubles orgánicos que penetran fácilmente en el CNS (55). Según se informó, en un estudio piloto con 60 pacientes, aquellos que tomaron tamoxifeno habrían mejorado la supervivencia y no mostrado efectos adversos significativos (56). Lamentablemente este estudio aún no se ha publicado, por lo que no pude someterse a revisión por pares. Un estudio de seguimiento está en camino (http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01257581?term_tamoxifen_als&rank_1). El tamoxifeno puede afectar en la ELA mediante la modulación de la inflamación, o la alteración de la ingesta de glutamato (55). Los endocannabinoides también pueden modular la neurotransmisión glutamatérgica indirectamente a través de receptores NMDA (33,34,36).

¿Qué datos animales relevantes existen en ELA?

Más allá de la teoría, las observaciones en ratones apoyan la idea de que el sistema endocannabinoide podría involucrarse en la patofisiología de la ELA. Los cannabinoides endógenos se elevan en las médulas espinales de los ratones sintomáticos G93A-SOD1 (9). Los niveles de ARNm, el fijador de receptor, y los receptores de la función de CB2, pero no de CB1, son elevados en forma radical y selectiva en las médulas espinales de ratones G93A-SOD1 en una progresión temporal de enfermedad con paralelismo de patrones (2). La sensibilidad de los receptores CB1 para controlar la transmisión tanto del glutamato como del GABA se potencia en el estriado de ratones de ELA G93A-SOD1 sintomáticos (5).

Otros estudios animales sugieren que el tratamiento con cannabinoides podría ser útil. El tratamiento con THC delta-9 durante la aparición de temblores retrasó la discapacidad motora y prolongó la supervivencia en ratones G93A-SOD1 (58). Las inyecciones diarias del agonista CB2 selectivo AM-1241, iniciadas en la aparición de síntomas en ratones de ELA G93A-SOD1, aumentaron la supervivencia luego de la aparición de la enfermedad en un 56% (2). El tratamiento de ratones G93A-SOD1 post-sintomáticos de 90 días de edad con un cannabinoide sintético, WIN55,212-2, mejoró la supervivencia neuromotora y fuerza muscular a los 120 días, aunque no se observaron mejoras en la supervivencia general (6). La ablación genética de la enzima FAAH (siglas en inglés para “ácido graso amida hidrolasa”), que produce niveles elevados de anandamida endocannabinoide mediante la prevención de su descomposición, retrasó la aparición de la enfermedad en ratones de ELA G93A-SOD1 pero no afectó la supervivencia (6). La ablación del receptor CB1 no tuvo efecto sobre la aparición de la enfermedad en ratones de ELA G93A-SOD1 pero extendió significativamente el período de vida. Todos estos estudios animales presentan fallas metodológicas importantes, lo cual incluye tamaño reducido de la muestra, falta de aleatorización y falta de ciego.

¿Cuál es la eficacia, seguridad y costos del cannabis en ELA humana?

Se llevó a cabo un ensayo pequeño cruzado, aleatorizado, doble ciego y con control de placebo de THC oral con 5mg dos veces por día en pacientes con ELA, con el objetivo de mejorar los calambres (59). Si bien el estudio presentó buena tolerancia, no se observaron efectos sobre la frecuencia o intensidad de los calambres, o sobre las medidas de resultados secundarios como frecuencia de fasciculación, calidad de vida, sueño o depresión. Este ensayo de 27 pacientes puede bien haber estado insuficientemente preparado para algunos de estos resultados. Previamente se publicó como reseña un pequeño ensayo de dronabinol en pacientes con ELA, el cual indicó buena tolerancia (11). No obstante, el dronabinol es 100% THC delta-9, el ingrediente más psicoactivo del cannabis. El cannabis natural contiene, como máximo, 20% de THC. Existen efectos fisiológicos variables cuando las otras formas de cannabinoide se encuentran presentes, como en el caso del material de la planta natural de cannabis. Además, mientras la toxicidad del glutamato se reduce tanto por CBD (cannabidiol – no psicoactivo) como por THC, la neuroprotección que se observa con el CBD aparece como mayor a la del THC (60-62). La mayoría de los pacientes encuentran que el dronabinol es demasiado sedante y se asocia con demasiados efectos psicoactivos (63-66). El dronabinol no es un substituto apropiado para el cannabis en este contexto.

Dentro de la comunidad online “PatientsLikeMe” (Pacientes como yo), 48 miembros con ELA informaron haber tomado cannabis en una variedad de formas, duraciones y dosis. Entre los beneficios descriptos se incluyen mejora en el habla, deglución, secreciones, fasciculaciones, apetito, sueño y estado de ánimo. Entre los efectos secundarios se incluyeron sequedad en la boca, torpeza, mareo, neumotórax y dolor de garganta.

¿Qué se necesitaría para testear el cannabis en ensayos clínicos humanos de ELA?

Realizar ensayos multi-céntricos de investigación clínica con cannabis para pacientes de ELA plantearía muchas barreras particulares. Primero que nada, no existen fabricantes comerciales de cannabis, por lo que estos estudios tendrían que financiarse por el gobierno federal o bien en forma privada, dado que es poco probable que pueda haber financiamiento por parte de la industria. Obtener la droga de ensayo requeriría que los investigadores ganen acceso a una provisión confiable y a gran escala que sea legal para investigación médica. Al día de hoy, la única fuente de cannabis que puede ser legalmente utilizada para investigación en los Estados Unidos es a través del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (por sus siglas en inglés, NIDA). Lamentablemente, el NIDA provee material de baja potencia y habilita el cannabis solo para proyectos que el mismo Instituto aprueba. El NIDA suministra cannabis con un contenido de THC, por peso, de generalmente 2 a 4%, aunque ha suministrado cannabis con un 8% por peso de contenido THC en alguna ocasión (67). Si bien el THC no es el compuesto meta ideal en sí mismo, es un indicador relativo de potencia y calidad. En comparación, el contenido THC promedio del cannabis en cooperativas médicas contempladas de manera aleatoria en California es de aproximadamente 15 a 20% (68). Por lo tanto, una fuente independiente de cannabis sería necesaria para asegurar un contenido consistentemente alto de cannabinoide que pueda ser lo suficientemente fuerte para posiblemente alterar la progresión de la enfermedad. Una fuente independiente de cannabis también permitiría a los investigadores evitar el proceso de revisión arbitrario y extenso que exige el NIDA antes de suministrar cualquier tipo de cannabis para investigación. Históricamente, el NIDA ha obstruido los planes de ensayos clínicos mediante el rechazo a suministrar cannabis, aún luego de la aprobación de los protocolos de investigación por parte de la FDA (69,70). Sin embargo, es posible, con esfuerzo coordinado, realizar ensayos clínicos con cannabis doble-ciego, con control de placebo y aleatorizados, de forma efectiva. A fin de evaluar propiamente tanto los efectos subjetivos como los objetivos, los niveles de cannabinoide en sangre deben ser monitoreados también, para poder así asegurar datos adecuados para una curva dosis-respuesta. El modo de aplicación de la droga puede ser por vaporización, lo cual permitiría una estandarización de las dosis (71,72).

Otra opción provisoria serían ensayos clínicos con Sativex®, un producto de la empresa GW Pharmaceuticals en el Reino Unido. Sativex es un producto farmacéutico cannabinoide natural, administrado como espray oral que se absorbe por boca del paciente. La droga se obtiene de cannabis natural y se estandariza por peso para ser 50% THC y 50% cannabidiol (CBD) (73). Esto hace que sea una opción mucho mejor que el Marinol (dronabinol). Sin embargo, esto no es tan deseable como el cannabis natural, el cual contiene una gran cantidad de otros cannabinoides terapéuticos, muchos de los cuales no son psicoactivos, tales como el cannabinol (CBN). Uno de los equipos de ALSUntangled (GTC) ha intentado lograr que GW busque esto pero no ha tenido éxito al día de hoy, con la decisión de la empresa basada en información financiera. GW Pharma reconoce abiertamente que necesita una base de pacientes grande para ser financieramente viable, y por lo tanto apunta a la Esclerosis Múltiple (EM). Finalmente, Sativex no está disponible aún en Estados Unidos.

Conclusiones

El cannabis tiene propiedades biológicas que incluyen inmunomodulación y efectos sobre la excitotoxicidad que sugieren que podría ser útil en ELA. La evidencia de estudios animales pequeños, no aleatorizados y no ciegos sugiere que podría potencialmente lograr que la progresión de ELA sea más lenta, e informes anecdóticos sugieren a su vez que podría mejorar los síntomas problemáticos de la enfermedad. Considerando todo esto, ALSUntangled apoya el estudio cuidadoso y más extensivo del cannabis y los cannabinoides, los ingredientes activos que contiene. El cannabis natural, como agente individual, provee ventajas similares a un ensayo de múltiples drogas, dado sus numerosos mecanismos de acción. Un posible paso siguiente sería una serie de casos pequeños de pacientes con ELA bien caracterizados, con uso de cannabis en dosis controladas que podrían potencialmente ser monitoreados por niveles de cannabinoides en sangre, en comparación con controles emparejados, y que se lleven a cabo en zonas geográficas donde sea legal.

El Grupo ALSUntangled está compuesto actualmente por los siguientes miembros: Gregory Carter, Richard Bedlack, Orla Hardiman, Lyle Ostrow, Edor Kabashi, Tulio Bertorini, Tahseen Mozaffar, Peter Andersen, Jeff Dietz, Josep Gamez, Mazen Dimachkie, Yunxia Wang, Paul Wicks, James Heywood, Steven Novella, LP Rowland, Erik Pioro, Lisa Kinsley, Kathy Mitchell, Jonathan Glass, Sith Sathornsumetee, Hubert Kwiecinski, Jon Baker, Nazem Atassi, Dallas Forshew, John Ravits, Robin Conwit, Carlayne Jackson, Alex Sherman, Kate Dalton, Katherine Tindall, Ginna Gonzalez, Janice Robertson, Larry Phillips, Michael Benatar, Eric Sorenson, Christen Shoesmith, Steven Nash, Nicholas Marigakis, Dan Moore, James Caress, Kevin Boylan, Carmel Armon, Megan Grosso, Bonnie Gerecke, Jim Wymer, Bjorn Oskarsson, Robert Bowser, Vivian Drory, Jeremy Shefner, Terry Heiman-Patterson, Noah Lechtzin, Melanie Leitner, Robert Miller, Hiroshi Mitsumoto, Todd Levine, James Russell, Khema Sharma, David Saperstein, Leo McClusky, Daniel MacGowan, Jonathan Licht, Ashok Verma, Michael Strong, Catherine Lomen-Hoerth, Rup Tandan, Michael Rivner, Steve Kolb, Meraida Polak, Stacy Rudnicki, Pamela Kittrell, Muddasir Quereshi, George Sachs, Gary Pattee, Michael Weiss, John Kissel, Jonathan Goldstein, Jeffrey Rothstein, Dan Pastula.

Nota: Este artículo representa el consenso de aquellos que intervienen. Las opiniones que aquí se expresan no son necesariamente compartidas por todos los investigadores de este grupo.

 

Fuente: Asociación Ela

El conocimiento es poder.

Deja un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *